לזוסטריקס מנגנון פעולה יחודי ואופן שימוש מורכב מרח/י מעט קרם על העור באזור הכואב, 3-4 פעמים ביום. הכמות המתאימה היא בערך זו הדרושה לכסות את ציפורן הזרת. יש לעסות את הקרם היטב לתוך העור עד שייספג כולו ולא תישאר שארית על פני העור. תחושת חום או בערה מקומית עלולה להתפתח לזמן קצר לאחר המריחה. זהו סימן שהקרם פועל ותחושת חום זו תלך ותפחת במהלך הימים והשבועות הראשונים (עד 4 שבועות) לטיפול.

ראוי לציין שתחושת חום או בערה זו תופיע ביתר עוצמה אם מורחים את הקרם מספר פעמים פחות מ-3-4 המריחות המומלצות. תנאים של חום סביבתי, לחות, ביגוד צמוד לגוף, או רחצה במים חמים עלולים להגביר תחושה זו. ניתן להקל את תחושת אי הנוחות ע"י מריחת לידוקאין לפני מריחת התכשיר. לאחר מריחת הקרם יש לרחוץ היטב את הידיים עם מים וסבון כדי למנוע מגע של התרופה בעיניים או בחלקים רגישים אחרים של הגוף.

במקרה של מגע הקרם בעין יש לשטוף את העין בכמות מרובה של מים, וכן לרחוץ בסבון ובמים פושרים (לא חמים) אזורי גוף רגישים שבאו במגע עם הקרם (זהירות מיוחדת נדרשת מחולים המשתמשים בעדשות מגע). חשוב לציין שחולים המשתמשים בקרם לטיפול בכאבים בידיים (כמו בדלקת פרקים) ימנעו מרחיצת האזור המרוח למשך 30 דקות לפחות לאחר המריחה. אם הינך חובש/ת את האזור המרוח בתחבושת, יש להקפיד שהחבישה לא תהיה הדוקה. יש להימנע ממגע עם העיניים ורקמות ריריות (כגון פה ואף).

שאיפת שאריות התכשיר עלולה לגרום לשיעול. תרופה זו אינה מיועדת בדרך כלל לילדים ותינוקות.